En esta, Martín González finalizó su versión de la historia sobre los carteles de la droga, y ahora es Pepe Cadena quien toma la palabra para contar lo que ocurrió durante los cuatro años siguientes: cómo logró salir de la cárcel en Nueva York con el pretexlombia, y finalmente, el momento en que fue nuevamente arrestado y puesto en prisión.
Al igual que en la primera temporada, se recorre el sanguinario mundo del narcotráfico, mostrando la sangrienta guerra librada entre "Don Mario" y "el Cabo", hasta que deciden hacer las paces por conveniencia; las traiciones, los negocios y las persecuciones, mezclado con los mismos elementos de acción, amor, conflictos familiares y momentos de comedia que la caracterizan. Esta vez, también se muestran a los capos de los cárteles de droga mexicanos, con los que hacen negocios "Don Mario" y "el Cabo"; y desde el comienzo de la serie, adquieren más protagonismo los agentes de la DEA y sus operaciones para capturar finalmente a la mayor parte de los narcotraficantes.
Se elabora de esta manera, un recuento de los acontecimientos en las vidas de los que alguna fueron los más poderosos capos del narcotráfico: "El Cabo", "Don Mario", "Buñuelo", "Pirulito", Amparo Cadena, "Caliche", el paramilitar apodado "El Pariente", y varios otros allegados suyos; además de quiénes buscaron perseguirlos y someterlos a la justicia con el fin de desmantelar los cárteles de drogas en México y en Colombia, como lo son el Mayor Madero "El caza narcos" y su subordinado teniente Calero, el agente Sam Mathews o la agente mexicana Lilian Young.
La temporada finaliza con una reflexión de Pepe sobre el peligro que representa entrar al mundo del narcotráfico, tanto para un individuo como para sus familiares, pues una vez más, casi todos terminan siendo atrapados por la DEA y algunos asesinados por cuestiones de venganza o negocios; siendo las últimas muertes la del principal escolta de "El Cabo", y también la del hermano y el hijo de éste, quien termina llorando y refugiado en Venezuela tras fingir su muerte.
