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La segunda temporada tiene lugar en el Manicomio Católico Briarcliff, construido en 1908, que funcionó como el centro de tuberculosis más grande del país, donde murieron 46.000 personas. En 1962 el lugar es comprado por la Iglesia Católica y convertido en un manicomio para criminales dementes. Allí es enviado Kit Walker (Evan Peters), un joven que trabajaba en una estación de gas, acusado de haber matado a su esposa Alma Walker (Britne Oldford). Kit es llevado al manicomio siendo confundido con el asesino en serie "Bloody face", quien despellejaba a sus víctimas (siempre mujeres) y les cortaba la cabeza. Pero en realidad, Alma fue secuestrada por extraterrestres junto con su esposo, regresando solo este último a la Tierra. Nadie cree la historia de Kit. Dentro del manicomio, se encontrará con terroríficos personajes como el doctor Arthur Arden (James Cromwell) y la hermana Jude (Jessica Lange), quien encierra a otra protagonista, Lana Winters (Sarah Paulson), una periodista lesbiana curiosa acerca de "Bloody face". Extraños sucesos tienen lugar en el manicomio, en donde reinan el horror, la injusticia, la demencia, el trato inhumano y el dolor.